Artigo de revisão
Influência dos polimorfismos do citocromo P450 na toxicocinética e na interpretação toxicológica de fármacos e substâncias de interesse forense: uma revisão integrativa
Como citar: Albuquerque I. Influência dos polimorfismos do citocromo P450 na toxicocinética e na interpretação toxicológica de fármacos e substâncias de interesse forense: uma revisão integrativa. Persp Med Legal Pericia Med. Vol. 11, 2026; 260957.
https://dx.doi.org/10.47005/260957
Recebido em 09/08/2026
Aceito em 29/09/2026
O autor informa não haver conflito de interesse.
Influence of cytochrome P450 polymorphisms on toxicokinetics and the toxicological interpretation of drugs and forensic substances: an integrative review
Resumo
INTRODUÇÃO: A resposta aos xenobióticos pode variar significativamente entre os indivíduos em razão de fatores genéticos, fisiológicos e ambientais, destacando-se os polimorfismos das enzimas do citocromo P450 (CYP450). MATERIAL E MÉTODO: Esta revisão integrativa analisou a influência de polimorfismos das isoenzimas CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/5 na toxicocinética e interpretação toxicológica forense, por meio de busca nas bases PubMed e Web of Science até setembro de 2025, resultando na inclusão de 15 estudos. RESULTADOS: As pesquisas indicam que variações na atividade das enzimas CYP modificam a depuração e a exposição sistêmica. Na toxicologia forense, estudos com venlafaxina, tramadol, oxicodona e $Delta^9$-THC demonstram que dados genéticos auxiliam na interpretação de concentrações atípicas, embora a genotipagem post-mortem não deva ser isolada de achados circunstanciais e necroscópicos. DISCUSSÃO: A associação entre farmacogenética, razões metabólicas e análise quiral amplia a compreensão de casos complexos, apesar da necessidade de maior padronização metodológica. CONCLUSÃO: A genotipagem post-mortem consolida-se como ferramenta complementar de grande valia para cenários toxicológicos complexos, exigindo correlação multidisciplinar.
Palavras Chave: Farmacogenômica; Citocromo P450; Toxicologia Forense; Polimorfismo Genético; Metabolismo de Fármacos
Abstract
INTRODUCTION: The response to xenobiotics may vary considerably due to genetic factors, notably polymorphisms in cytochrome P450 (CYP450) drug-metabolizing enzymes. MATERIAL AND METHOD: This integrative review analyzed the influence of CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, and CYP3A4/5 polymorphisms on toxicokinetics and forensic interpretation, through a structured search in PubMed and Web of Science up to September 2025, yielding 15 studies. RESULTS: Variations in CYP activity alter drug clearance and systemic exposure. In forensic contexts, studies involving venlafaxine, tramadol, oxycodone, and $Delta^9$-THC show that genetic insights assist in interpreting atypical concentrations, though post-mortem genotyping must not be used in isolation. DISCUSSION: Combining pharmacogenetics, metabolic ratios, and chiral analysis enhances the understanding of complex cases, highlighting the need for methodological standardization. CONCLUSION: Post-mortem genotyping serves as a valuable complementary tool for complex toxicological scenarios when correlated with multidisciplinary findings.
Keywords (MeSH): Pharmacogenomics; Cytochrome P450; Forensic Toxicology; Genetic Polymorphism; Drug Metabolism
1. INTRODUÇÃO
A resposta farmacológica e toxicológica aos xenobióticos pode variar consideravelmente entre os indivíduos. Essa variabilidade representa um desafio tanto para a prática clínica quanto para a toxicologia forense, especialmente quando concentrações semelhantes de uma determinada substância resultam em respostas diferentes. Entre os fatores envolvidos estão idade, comorbidades, condições fisiopatológicas, dose, via de administração, interações medicamentosas e exposições ambientais. Além desses aspectos, diferenças genéticas relacionadas à absorção, à distribuição e, principalmente, à biotransformação dos fármacos também podem modificar a resposta individual e a ocorrência de eventos adversos (Di Nunno et al., 2021).
Entre os principais sistemas responsáveis pela biotransformação de xenobióticos estão as enzimas de Fase I, com destaque para a superfamília do citocromo P450 (CYP450). Essas enzimas participam de grande parte do metabolismo oxidativo de medicamentos e apresentam papel importante na determinação da exposição sistêmica aos fármacos. As famílias CYP1, CYP2 e CYP3 concentram grande parte das enzimas envolvidas no metabolismo de substâncias utilizadas na prática clínica (Zhao et al., 2021).
Algumas isoenzimas, como CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/5, apresentam variantes genéticas capazes de modificar sua expressão ou atividade. Essas diferenças podem resultar em perfis de metabolização distintos, classificados de acordo com a atividade funcional da via metabólica como metabolizadores pobres, intermediários, normais ou ultrarrápidos. A consequência clínica ou toxicológica de cada perfil depende, entretanto, da substância envolvida e da função exercida pela enzima em seu metabolismo (Musshoff; Stamer; Madea, 2010; Zhao et al., 2021).
Na toxicologia clínica, essas diferenças podem alterar a exposição sistêmica a um fármaco administrado em doses terapêuticas. Na toxicologia forense, principalmente nas investigações post-mortem, a interpretação pode ser ainda mais complexa. A concentração de uma substância encontrada em uma matriz biológica não deve ser considerada isoladamente, pois fatores como redistribuição post-mortem, tolerância, interações medicamentosas, intervalo entre exposição e morte e condições clínicas podem interferir nos resultados (Di Nunno et al., 2021; Musshoff; Stamer; Madea, 2010).
Nesse contexto, a farmacogenética atua como ferramenta complementar à investigação toxicológica. A avaliação das relações entre fármacos e seus metabólitos pode fornecer informações sobre a biotransformação ocorrida no organismo, enquanto a análise quiral pode acrescentar dados sobre a distribuição de enantiômeros em determinadas substâncias. Quando essas informações são associadas ao conhecimento do perfil genético do indivíduo, podem contribuir para uma interpretação mais contextualizada dos achados periciais (Jakobsson et al., 2021; Kingbäck et al., 2012).
Diante disso, esta revisão integrativa teve como objetivo analisar as evidências disponíveis sobre a influência dos polimorfismos das principais enzimas do citocromo P450 na toxicocinética e no metabolismo de fármacos e outras substâncias de interesse toxicológico e forense, com ênfase nas possíveis aplicações dessas informações na interpretação de casos post-mortem.
2. METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão integrativa da literatura nas bases de dados PubMed e Web of Science. A busca contemplou publicações disponíveis até setembro de 2025 e utilizou a seguinte estratégia booleana:
(“Cytochrome P450” OR CYP450 OR CYP2D6 OR CYP2C19 OR CYP2C9 OR CYP3A4 OR CYP3A5) AND (“pharmacogenomics” OR “genetic polymorphism”) AND (“forensic toxicology” OR postmortem OR “post-mortem”) AND (“drug metabolism” OR toxicokinetics OR overdose)
O processo de seleção seguiu as recomendações de transparência e reprodutibilidade, estruturado em um funil metodológico de etapas sucessivas:
– Identificação: Recuperação inicial de registros nas bases de dados eletrônicas.
– Remoção de Duplicatas: Exclusão de registros repetidos utilizando ferramentas de gerenciamento bibliográfico.
– Triagem: Avaliação de títulos e resumos para exclusão de estudos fora do escopo central (trabalhos de biotecnologia microbiana sem interface com humanos, pesquisas puramente clínicas sem interface toxicológica ou forense).
– Avaliação de Texto Completo: Leitura integral dos artigos elegíveis para confirmação da aderência temática e do rigor metodológico.
– Inclusão Final: O acervo consolidado e submetido à síntese qualitativa consistiu em 15 estudos rigorosamente selecionados para responder ao objetivo desta revisão.
Foram considerados elegíveis artigos originais, revisões de literatura, revisões de escopo e relatos de caso que apresentassem relação com farmacogenética, metabolismo de fármacos, toxicocinética ou interpretação toxicológica de substâncias de interesse clínico e/ou forense. Estudos experimentais ou de caracterização metabólica também foram considerados quando apresentavam contribuição direta para a compreensão do metabolismo ou para a interpretação analítica de substâncias de interesse toxicológico. Foram excluídos registros duplicados, estudos sem relação com o metabolismo de xenobióticos em humanos e publicações cujo conteúdo não apresentasse relação relevante com farmacologia, toxicologia clínica ou toxicologia forense. Em razão da heterogeneidade entre os desenhos dos estudos, substâncias investigadas e desfechos avaliados, não foi realizada metanálise.
3. DISCUSSÃO
3.1. O PAPEL DAS ENZIMAS CYP450 NA VARIABILIDADE TOXICOCINÉTICA
O metabolismo de diversos fármacos e xenobióticos envolve reações de Fase I, nas quais as enzimas da superfamília do citocromo P450 exercem papel central. Entre as principais famílias estão CYP1, CYP2 e CYP3, responsáveis por numerosas reações oxidativas envolvidas na biotransformação e eliminação de medicamentos (Zhao et al., 2021).
A atividade dessas enzimas não é uniforme entre os indivíduos. Variações genéticas podem alterar a expressão ou a capacidade catalítica de determinadas isoenzimas, produzindo diferenças na velocidade com que alguns fármacos são metabolizados. Essas diferenças contribuem para a classificação dos indivíduos em diferentes perfis metabólicos, embora a atividade observada no organismo também seja influenciada por fatores não genéticos (Musshoff; Stamer; Madea, 2010; Zhao et al., 2021).
A CYP2D6 é um dos exemplos mais estudados de variabilidade genética. A presença de variantes funcionais pode alterar a formação ou a eliminação de determinados metabólitos. Essa característica possui importância particular para substâncias cuja atividade farmacológica ou toxicidade depende diretamente do metabolismo. A CYP2C19 e a CYP2C9 também apresentam variantes capazes de modificar a atividade metabólica, participando do metabolismo de diferentes medicamentos e contribuindo para diferenças individuais na exposição sistêmica.
A CYP3A4 e a CYP3A5, por sua vez, estão envolvidas no metabolismo de uma ampla variedade de fármacos. A CYP3A4 apresenta menor variabilidade genética funcional quando comparada a outras isoenzimas, enquanto determinadas variantes da CYP3A5 podem produzir diferenças relevantes na atividade enzimática e na exposição a substratos específicos (Zhang et al., 2024).
Na prática, um metabolismo reduzido pode aumentar a exposição ao fármaco original, enquanto uma atividade aumentada pode acelerar sua eliminação. Entretanto, essa relação não é linear. Em alguns casos, a substância administrada é um pró-fármaco e sua ativação depende justamente da formação de um metabólito. Por esse motivo, a consequência de determinado polimorfismo deve ser analisada de acordo com a farmacologia específica do composto estudado (Zhao et al., 2021). Além do genótipo, fatores como idade, função hepática, inflamação, alimentação, tabagismo, polifarmácia e uso de indutores ou inibidores enzimáticos podem modificar a atividade das CYP450 (Musshoff; Stamer; Madea, 2010).
3.2. IMPLICAÇÕES EM INTOXICAÇÕES POR FÁRMACOS DE INTERESSE FORENSE
3.2.1. Opioides
Os opioides possuem grande importância na toxicologia forense devido ao risco de depressão do sistema nervoso central e respiratório, especialmente em situações de exposição elevada ou de associação com outras substâncias depressoras. A variabilidade individual no metabolismo desses compostos pode contribuir para diferenças nas concentrações encontradas e na resposta ao fármaco (Aly et al., 2023; Jakobsson et al., 2021).
O tramadol é um exemplo relevante. Aly et al. (2023) analisaram casos de morte relacionados à substância e investigaram variantes genéticas nos genes CYP2D6, CYP2B6 e CYP3A4, observando associações entre algumas variantes e razões metabólicas específicas. Os autores destacam que a combinação entre genotipagem e avaliação de metabólitos pode fornecer informações complementares, mas a identificação de uma variante genética isolada não permite afirmar responsabilidade direta pela intoxicação ou morte.
O fentanil também tem sido investigado sob essa perspectiva. Petrovitch et al. (2025) realizaram uma revisão de escopo sobre associações entre variantes de CYP3A4/5 e fatores relacionados ao risco de overdose. Embora existam resultados indicando possíveis relações com características farmacocinéticas, as evidências disponíveis indicam que tais marcadores atuam como fatores moduladores, e não como determinantes causais isolados de eventos fatais.
A oxicodona constitui outro exemplo. Jakobsson et al. (2021) avaliaram casos post-mortem e observaram diferenças nas concentrações de oxicodona e noroxicodona relacionadas à função da CYP2D6, sugerindo que a informação genética auxilia na interpretação de achados periciais quando integrada ao contexto do caso.
3.2.2. Delta-9-THC e outras substâncias de interesse forense
O delta-9-tetraidrocanabinol (delta-9-THC) representa outra substância cujo metabolismo sofre influência de fatores genéticos. Gasse et al. (2020) investigaram variantes em genes relacionados às enzimas envolvidas no metabolismo do delta-9-THC, com destaque para a CYP2C9, demonstrando diferenças nas concentrações de metabólitos e nas relações entre o composto original e seus produtos de biotransformação.
Entre as novas substâncias psicoativas, o flubromazolam apresenta interesse para a identificação de marcadores analíticos, conforme demonstrado por Wohlfarth et al. (2017) por meio de modelos in vitro, animais e amostras humanas autênticas, focando na caracterização metabólica e analítica.
A análise quiral representa outra abordagem complementar. Bickel et al. (2024) aplicaram um método para análise enantiosseletiva de MDMA e MDA em sangue e cabelo em contexto post-mortem, evidenciando que a informação quiral acrescenta dados valiosos à interpretação de casos complexos, embora constitua uma ferramenta analítica distinta da avaliação farmacogenética.
3.2.3. Antidepressivos
Os antidepressivos constituem outro grupo de relevância forense. A venlafaxina é amplamente estudada porque seu metabolismo envolve prioritariamente a CYP2D6. Jornil et al. (2013) descreveram um caso fatal envolvendo venlafaxina e perfil de metabolizador pobre para CYP2D6 e CYP2C19, utilizando simulação farmacocinética mecanística para demonstrar como a redução da capacidade metabólica contribuiu para concentrações elevadas. Kingbäck et al. (2012) também avaliaram a influência do genótipo CYP2D6 sobre a disposição dos enantiômeros da venlafaxina em sangue femoral post-mortem, reforçando o valor da abordagem combinada. No entanto, coexistem fatores como polifarmácia, tolerância e o intervalo post-mortem que devem ser sopesados criticamente.
3.3. FARMACOGENÉTICA, RAZÕES METABÓLICAS E ANÁLISE POST-MORTEM
A toxicologia forense baseia-se na identificação e quantificação de substâncias, mas a interpretação de concentrações isoladas é limitada pela ampla variabilidade biológica (Musshoff; Stamer; Madea, 2010). As razões metabólicas (relação metabólito/fármaco) e a análise quiral oferecem dimensões analíticas complementares para avaliar a biotransformação (Aly et al., 2023; Bickel et al., 2024). Contudo, em amostras post-mortem, fenômenos como a redistribuição tecidual, a instabilidade de analitos e as condições de exposição limitam o uso determinístico da genética, reforçando que a farmacogenética atua primariamente como uma ferramenta de apoio para decodificar perfis atípicos.
3.4. INTERAÇÃO ENTRE FATORES GENÉTICOS E NÃO GENÉTICOS
A atividade das enzimas CYP450 não depende exclusivamente da genética; o fenótipo funcional resulta da modulação ambiental, fisiológica e patológica (Musshoff; Stamer; Madea, 2010; Zhao et al., 2021). O caso de toxicidade por doxepina descrito por Whitledge, Watson e Burns (2023) ilustra essa complexidade ao evidenciar a interação entre o perfil intermediário para CYP2D6, a dose administrada e o uso concomitante de inibidores enzimáticos. Esse cenário demonstra que a concentração plasmática elevada decorre de uma rede multifatorial, e não de uma anomalia isolada.
3.5. Perspectivas para a medicina de precisão e a toxicologia forense
O avanço da farmacogenética aplicada a fármacos como o eliglustat (Becquemont, 2017), o mapeamento das isoenzimas CYP3A4/5 (Zhang et al., 2024) e de coatores como a proteína NADPH-citocromo P450 oxidorredutase (POR) na modulação de mirtazapina (Ozdemir et al., 2020) ilustra a consolidação da medicina de precisão. Na toxicologia forense, a incorporação dessas ferramentas requer validação adicional e padronização rigorosa, devendo estar sempre atrelada a uma investigação multidisciplinar que una toxicologia analítica, patologia e medicina legal.
4. CONCLUSÃO
A presente revisão integrativa indicou que os polimorfismos das enzimas do citocromo P450 (notadamente CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/5) influenciam a toxicocinética e a exposição sistêmica a compostos de interesse forense. Embora investigações sobre venlafaxina, tramadol, oxicodona e delta-9-THC demonstrem que a integração entre genotipagem e razões metabólicas enriquece a análise pericial, o genótipo não deve ser interpretado como um determinante isolado de toxicidade ou morte. Fenômenos post-mortem, interações medicamentosas e fatores fisiológicos exercem forte modulação sobre os resultados analíticos.
Portanto, a genotipagem post-mortem consolida-se como uma ferramenta complementar de grande valia para a elucidação de cenários toxicológicos complexos e atípicos, exigindo sempre a correlação indissociável com os dados clínicos, circunstanciais e necroscópicos. O avanço contínuo da área dependerá de estudos populacionais amplos e de protocolos padronizados que mensurem com precisão o ganho incremental da farmacogenética na perícia médico-legal.
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